引用本文：楊明.中藥制劑質(zhì)量過程控制研究[J].中國食品藥品監(jiān)管.2019.7（186）：87-90.
一、中藥制劑質(zhì)量過程控制的現(xiàn)狀及問題
近些年，中藥制劑質(zhì)量過程控制成為了熱點(diǎn)，從《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》（國發(fā)〔2016〕15號）到《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》（工信部聯(lián)規(guī)〔2016〕350號），再到《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》（國科發(fā)社〔2017〕146號），原國家食品藥品監(jiān)管總局以及藥檢中心都在反復(fù)強(qiáng)調(diào)；而在制定中藥方的生產(chǎn)工藝研究中，也反復(fù)強(qiáng)調(diào)了質(zhì)量過程控制的重要性。中藥制劑質(zhì)量過程控制中，數(shù)據(jù)化整合信息資源、實(shí)現(xiàn)過程精細(xì)化控制是智能制造的前提，中藥制造數(shù)據(jù)化、標(biāo)準(zhǔn)化問題成為了質(zhì)量過程控制的焦點(diǎn)，但其中也存在一些問題。如今中藥制藥行業(yè)有生產(chǎn)批紀(jì)錄、檢驗(yàn)報(bào)告等海量數(shù)據(jù)，但數(shù)據(jù)沒有形成規(guī)律、信息，數(shù)據(jù)的有效利用率較低；沒有形成質(zhì)量過程控制的標(biāo)準(zhǔn)，單獨(dú)依靠經(jīng)驗(yàn)判斷容易產(chǎn)生模糊性和主觀性強(qiáng)、可操作性差等缺陷。因此，未來如何把傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)、標(biāo)準(zhǔn)，這是下一步需要開展的研究。
二、中藥制劑質(zhì)量過程控制的復(fù)雜性
中藥制劑過程控制比較復(fù)雜（如圖1），復(fù)雜的過程中存在著標(biāo)準(zhǔn)化程度不高、產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊等問題。過程控制的發(fā)展告別粗放制造的經(jīng)驗(yàn)化階段，經(jīng)過規(guī)范化的標(biāo)準(zhǔn)制造，進(jìn)入精細(xì)化的精細(xì)制造，然后是智能制造的智能化階段，連續(xù)制造的連續(xù)化生產(chǎn)，在此發(fā)展階段中經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)化、工藝精細(xì)化、操作規(guī)范化成為實(shí)現(xiàn)智能制造和連續(xù)生產(chǎn)的前提。同時，此過程并不是一個串聯(lián)式的發(fā)展，有些還是并聯(lián)式的，形成細(xì)、精、準(zhǔn)、快的發(fā)展?fàn)顟B(tài)。而這也是未來中藥制造質(zhì)量過程控制的發(fā)展趨勢。
三、中藥制劑質(zhì)量過程控制中的“4W”規(guī)則
在中藥生產(chǎn)過程中，如何保證藥品均一、穩(wěn)定、可靠，涉及很多因素，總結(jié)歸納為“4W”規(guī)則：明確關(guān)鍵影響要素（where）、影響程度（why）、如何控制（how）、控制范圍（when）。行業(yè)要學(xué)會將“4W”規(guī)則審視應(yīng)用到已經(jīng)上市的品種或未來要生產(chǎn)的品種中。如圖2所示，用“4W”的角度對生產(chǎn)中每個環(huán)節(jié)提出“為什么”，包括從藥材、飲片質(zhì)量控制，到工藝規(guī)范化，半成品質(zhì)量，裝備現(xiàn)代化，成品質(zhì)量控制。不單單要在質(zhì)量控制上提出“百問成精”的要求，而且要將全部問題解決好，達(dá)到精細(xì)化過程分析引導(dǎo)產(chǎn)品品質(zhì)升級的效果。
四、中藥制劑質(zhì)量過程控制研究中的案例
研究中很多案例的重點(diǎn)以品種為載體，建立“品種-工藝-數(shù)據(jù)”融合模式，對工藝過程精細(xì)化研究（提取、醇沉、濃縮、干燥及滅菌）形成數(shù)據(jù)，開展制藥裝備工程原理的研究，后實(shí)現(xiàn)在線檢測技術(shù)在制藥裝備中的集成應(yīng)用。
在開展企業(yè)的大品種研究時，藥材源頭控制顯得十分重要。不同采產(chǎn)區(qū)、不同采收年份、不同采收時間和產(chǎn)地加工方法對其質(zhì)量影響非常大。所以，國家高度重視混批技術(shù)的進(jìn)入，中藥原料需通過混批技術(shù)保證其成分含量均一、穩(wěn)定。并且江西中醫(yī)藥大學(xué)也參與到此項(xiàng)工作的研究中。
（一）中藥揮發(fā)油提取
針對中藥揮發(fā)油的提取工作，因其基礎(chǔ)研究挖掘深度不夠，直接導(dǎo)致提取所得的揮發(fā)油存在提取率低、品相差、易乳化分散等問題，嚴(yán)重影響著中成藥的療效和質(zhì)量。所以江西中醫(yī)藥大學(xué)承擔(dān)兩個國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，針對如何將中藥揮發(fā)油更好地提取的問題，通過六年時間對其進(jìn)行精細(xì)化工作，包括藥材處理、提取、冷凝、收集、去乳化分離，一步步做到規(guī)范化；對中藥揮發(fā)油提取過程機(jī)理進(jìn)行研究，包括“蒸發(fā)”傳質(zhì)過程、冷凝機(jī)制及機(jī)理的研究等。后得出十余種芳香油的全部提取過程，幫助企業(yè)完成工作，后形成“溫控提取”“聚結(jié)”“氣浮”等關(guān)鍵技術(shù)，解決共性問題。
（二）中藥醇沉工藝
中藥的醇沉工藝是中藥制劑生產(chǎn)中普遍采用的中藥精制工藝，《中國藥典》（2015年版）中涉及醇沉環(huán)節(jié)的制劑有290余種，約占全部制劑的16%；涉及醇沉工藝的液體制劑品種占液體制劑總量的47%。但中藥醇沉工藝存在醇沉工藝參數(shù)簡單粗放、沉淀包裹嚴(yán)重與盲目除雜、醇沉浸膏品質(zhì)評價體系尚未建立等問題，因此江西中醫(yī)藥大學(xué)承擔(dān)國家藥典委員會項(xiàng)目，針對醇沉的技術(shù)指導(dǎo)原則展開工作。以醇沉工藝的加醇方式、加醇過程、攪拌過程對10個品種進(jìn)行深入研究，用表觀系數(shù)和影像將沉淀的方式，碎狀物的方式簡化處理，形成表觀數(shù)據(jù)。建立醇沉浸膏品質(zhì)評價體系，挖掘顯著影響醇沉浸膏品質(zhì)的關(guān)鍵工藝參數(shù)，構(gòu)建沉降速度與沉降時間的關(guān)系曲線，探索醇沉浸膏品質(zhì)調(diào)控規(guī)律。深入研究醇沉工藝過程機(jī)理，發(fā)現(xiàn)絮體形態(tài)與醇沉效果有著直接的聯(lián)系。通過改變工藝參數(shù)，調(diào)整雜質(zhì)絮體形態(tài)，可實(shí)現(xiàn)減少有效成分包裹損失、縮短絮體沉降時間及穩(wěn)定浸膏品質(zhì)等，實(shí)現(xiàn)中藥醇沉復(fù)雜過程精細(xì)化控制。同時，對雜質(zhì)的性質(zhì)，藥效物質(zhì)，以及下一步功效的評價都是對醇沉工藝的評價。
（三）中藥浸膏干燥工藝
中藥浸膏干燥工藝，看似簡單的工作，其不同干燥方式、不同浸膏性質(zhì)以及溫度曲線變化可直接影響后期質(zhì)量。因此江西中醫(yī)藥大學(xué)針對中藥浸膏如何進(jìn)行保質(zhì)、增效的問題，提出三個重要的研究環(huán)節(jié)。在此基礎(chǔ)上進(jìn)行了中藥浸膏干燥特性等機(jī)理研究，形成低溫、快速、保質(zhì)的干燥策略（包括降低料層厚度、降低物料含水率、先高溫后低溫或先低溫后高溫的變溫干燥及適當(dāng)升高降速干燥過程的操作壓力）；以及中藥浸膏干燥過程中傳熱傳質(zhì)特性和過程參數(shù)的研究。
（四）中藥原生粉高效低損滅菌工藝
中藥、藏藥、蒙藥多用生藥粉碎入藥制備丸劑、散劑，而中藥原生粉的高效低損滅菌工藝是普遍且難度較大的關(guān)鍵操作單元，當(dāng)前滅菌工藝存在著包括熱力（濕熱、干熱）滅菌法的溫度高導(dǎo)致熱敏性、揮發(fā)性成分損失，甚至改變藥性；輻照滅菌法（60Co輻照）后藥品質(zhì)量評價體系不完善，且存在安全隱患的問題。如何在溫度較低（70℃~80℃）的環(huán)節(jié)，將細(xì)菌有效殺滅，這是值得深入探討的。江西中醫(yī)藥大學(xué)通過8年時間建立基于生物微熱效應(yīng)的微生物總量快速測定方法，探究低溫動態(tài)滅菌關(guān)鍵工藝參數(shù)，探索中藥粉體物料遇濕板結(jié)影響因素與防控措施?，F(xiàn)研制出一臺高效而且低溫、低損耗的滅菌設(shè)備，從經(jīng)濟(jì)價值和環(huán)保價值入手，著力解決中藥滅菌成本高、時間長、成分破壞大問題，解決了原生粉入藥制劑生產(chǎn)過程中的瓶頸問題。
五、結(jié)語
在實(shí)現(xiàn)中藥制劑質(zhì)量過程控制中，先要進(jìn)行頂層設(shè)計(jì)，逐步推進(jìn)；夯實(shí)基礎(chǔ)，關(guān)注精細(xì)化制藥實(shí)際，提升增效保證高品質(zhì)生產(chǎn)。同時，注意綠色、協(xié)同發(fā)展，將現(xiàn)實(shí)中問題一步步解決促進(jìn)中藥的高質(zhì)量發(fā)展。
專家簡介
楊明，江西中醫(yī)藥大學(xué)副校長、首席教授、博導(dǎo)，享受國貼專家，國家藥典委員會委員。創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設(shè)備國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，現(xiàn)代中藥制劑教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，中國中藥協(xié)會中藥精油專業(yè)委員會理事長，中國醫(yī)藥設(shè)備工程協(xié)會中藥設(shè)備工程技術(shù)專業(yè)委員會理事長，世界中醫(yī)藥學(xué)會聯(lián)合會中藥新型給藥系統(tǒng)專委會主任委員，中華中醫(yī)藥學(xué)會中藥制藥工程分會副主委與中藥制劑分會副主委。
長期致力于傳統(tǒng)中藥制藥體系研究，特別在中藥炮制、制劑、健康產(chǎn)品開發(fā)、制藥裝備等領(lǐng)域尤有特長，貫穿“辨證施治、隨方炮制、以方制藥”的原則，提出基于“證-方-劑對應(yīng)”的中藥藥劑學(xué)理論，創(chuàng)建了中藥炮制技術(shù)傳承基地和中藥制藥裝備研發(fā)基地。承擔(dān)了國家項(xiàng)目30余項(xiàng)目，開發(fā)創(chuàng)新藥物、健康產(chǎn)品、飲片新產(chǎn)品30多個，獲部省級科技成果獎10余項(xiàng)，發(fā)表核心期刊論文500多篇。
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