引用本文：楊明.中藥制劑質(zhì)量過程控制研究[J].中國食品藥品監(jiān)管.2019.7（186）：87-90.
一、中藥制劑質(zhì)量過程控制的現(xiàn)狀及問題
近些年，中藥制劑質(zhì)量過程控制成為了熱點，從《中醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略規(guī)劃綱要（2016-2030年）》（國發(fā)〔2016〕15號）到《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》（工信部聯(lián)規(guī)〔2016〕350號），再到《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項規(guī)劃》（國科發(fā)社〔2017〕146號），原國家食品藥品監(jiān)管總局以及藥檢中心都在反復強調(diào)；而在制定中藥方的生產(chǎn)工藝研究中，也反復強調(diào)了質(zhì)量過程控制的重要性。中藥制劑質(zhì)量過程控制中，數(shù)據(jù)化整合信息資源、實現(xiàn)過程精細化控制是智能制造的前提，中藥制造數(shù)據(jù)化、標準化問題成為了質(zhì)量過程控制的焦點，但其中也存在一些問題。如今中藥制藥行業(yè)有生產(chǎn)批紀錄、檢驗報告等海量數(shù)據(jù)，但數(shù)據(jù)沒有形成規(guī)律、信息，數(shù)據(jù)的有效利用率較低；沒有形成質(zhì)量過程控制的標準，單獨依靠經(jīng)驗判斷容易產(chǎn)生模糊性和主觀性強、可操作性差等缺陷。因此，未來如何把傳統(tǒng)經(jīng)驗轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)、標準，這是下一步需要開展的研究。
二、中藥制劑質(zhì)量過程控制的復雜性
中藥制劑過程控制比較復雜（如圖1），復雜的過程中存在著標準化程度不高、產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊等問題。過程控制的發(fā)展告別粗放制造的經(jīng)驗化階段，經(jīng)過規(guī)范化的標準制造，進入精細化的精細制造，然后是智能制造的智能化階段，連續(xù)制造的連續(xù)化生產(chǎn)，在此發(fā)展階段中經(jīng)驗數(shù)據(jù)化、工藝精細化、操作規(guī)范化成為實現(xiàn)智能制造和連續(xù)生產(chǎn)的前提。同時，此過程并不是一個串聯(lián)式的發(fā)展，有些還是并聯(lián)式的，形成細、精、準、快的發(fā)展狀態(tài)。而這也是未來中藥制造質(zhì)量過程控制的發(fā)展趨勢。
三、中藥制劑質(zhì)量過程控制中的“4W”規(guī)則
在中藥生產(chǎn)過程中，如何保證藥品均一、穩(wěn)定、可靠，涉及很多因素，總結(jié)歸納為“4W”規(guī)則：明確關鍵影響要素（where）、影響程度（why）、如何控制（how）、控制范圍（when）。行業(yè)要學會將“4W”規(guī)則審視應用到已經(jīng)上市的品種或未來要生產(chǎn)的品種中。如圖2所示，用“4W”的角度對生產(chǎn)中每個環(huán)節(jié)提出“為什么”，包括從藥材、飲片質(zhì)量控制，到工藝規(guī)范化，半成品質(zhì)量，裝備現(xiàn)代化，成品質(zhì)量控制。不單單要在質(zhì)量控制上提出“百問成精”的要求，而且要將全部問題解決好，達到精細化過程分析引導產(chǎn)品品質(zhì)升級的效果。
四、中藥制劑質(zhì)量過程控制研究中的案例
研究中很多案例的重點以品種為載體，建立“品種-工藝-數(shù)據(jù)”融合模式，對工藝過程精細化研究（提取、醇沉、濃縮、干燥及滅菌）形成數(shù)據(jù)，開展制藥裝備工程原理的研究，后實現(xiàn)在線檢測技術在制藥裝備中的集成應用。
在開展企業(yè)的大品種研究時，藥材源頭控制顯得十分重要。不同采產(chǎn)區(qū)、不同采收年份、不同采收時間和產(chǎn)地加工方法對其質(zhì)量影響非常大。所以，國家高度重視混批技術的進入，中藥原料需通過混批技術保證其成分含量均一、穩(wěn)定。并且江西中醫(yī)藥大學也參與到此項工作的研究中。
（一）中藥揮發(fā)油提取
針對中藥揮發(fā)油的提取工作，因其基礎研究挖掘深度不夠，直接導致提取所得的揮發(fā)油存在提取率低、品相差、易乳化分散等問題，嚴重影響著中成藥的療效和質(zhì)量。所以江西中醫(yī)藥大學承擔兩個國家自然科學基金項目，針對如何將中藥揮發(fā)油更好地提取的問題，通過六年時間對其進行精細化工作，包括藥材處理、提取、冷凝、收集、去乳化分離，一步步做到規(guī)范化；對中藥揮發(fā)油提取過程機理進行研究，包括“蒸發(fā)”傳質(zhì)過程、冷凝機制及機理的研究等。后得出十余種芳香油的全部提取過程，幫助企業(yè)完成工作，后形成“溫控提取”“聚結(jié)”“氣浮”等關鍵技術，解決共性問題。
（二）中藥醇沉工藝
中藥的醇沉工藝是中藥制劑生產(chǎn)中普遍采用的中藥精制工藝，《中國藥典》（2015年版）中涉及醇沉環(huán)節(jié)的制劑有290余種，約占全部制劑的16%；涉及醇沉工藝的液體制劑品種占液體制劑總量的47%。但中藥醇沉工藝存在醇沉工藝參數(shù)簡單粗放、沉淀包裹嚴重與盲目除雜、醇沉浸膏品質(zhì)評價體系尚未建立等問題，因此江西中醫(yī)藥大學承擔國家藥典委員會項目，針對醇沉的技術指導原則展開工作。以醇沉工藝的加醇方式、加醇過程、攪拌過程對10個品種進行深入研究，用表觀系數(shù)和影像將沉淀的方式，碎狀物的方式簡化處理，形成表觀數(shù)據(jù)。建立醇沉浸膏品質(zhì)評價體系，挖掘顯著影響醇沉浸膏品質(zhì)的關鍵工藝參數(shù)，構建沉降速度與沉降時間的關系曲線，探索醇沉浸膏品質(zhì)調(diào)控規(guī)律。深入研究醇沉工藝過程機理，發(fā)現(xiàn)絮體形態(tài)與醇沉效果有著直接的聯(lián)系。通過改變工藝參數(shù)，調(diào)整雜質(zhì)絮體形態(tài)，可實現(xiàn)減少有效成分包裹損失、縮短絮體沉降時間及穩(wěn)定浸膏品質(zhì)等，實現(xiàn)中藥醇沉復雜過程精細化控制。同時，對雜質(zhì)的性質(zhì)，藥效物質(zhì)，以及下一步功效的評價都是對醇沉工藝的評價。
（三）中藥浸膏干燥工藝
中藥浸膏干燥工藝，看似簡單的工作，其不同干燥方式、不同浸膏性質(zhì)以及溫度曲線變化可直接影響后期質(zhì)量。因此江西中醫(yī)藥大學針對中藥浸膏如何進行保質(zhì)、增效的問題，提出三個重要的研究環(huán)節(jié)。在此基礎上進行了中藥浸膏干燥特性等機理研究，形成低溫、快速、保質(zhì)的干燥策略（包括降低料層厚度、降低物料含水率、先高溫后低溫或先低溫后高溫的變溫干燥及適當升高降速干燥過程的操作壓力）；以及中藥浸膏干燥過程中傳熱傳質(zhì)特性和過程參數(shù)的研究。
（四）中藥原生粉高效低損滅菌工藝
中藥、藏藥、蒙藥多用生藥粉碎入藥制備丸劑、散劑，而中藥原生粉的高效低損滅菌工藝是普遍且難度較大的關鍵操作單元，當前滅菌工藝存在著包括熱力（濕熱、干熱）滅菌法的溫度高導致熱敏性、揮發(fā)性成分損失，甚至改變藥性；輻照滅菌法（60Co輻照）后藥品質(zhì)量評價體系不完善，且存在安全隱患的問題。如何在溫度較低（70℃~80℃）的環(huán)節(jié)，將細菌有效殺滅，這是值得深入探討的。江西中醫(yī)藥大學通過8年時間建立基于生物微熱效應的微生物總量快速測定方法，探究低溫動態(tài)滅菌關鍵工藝參數(shù)，探索中藥粉體物料遇濕板結(jié)影響因素與防控措施。現(xiàn)研制出一臺高效而且低溫、低損耗的滅菌設備，從經(jīng)濟價值和環(huán)保價值入手，著力解決中藥滅菌成本高、時間長、成分破壞大問題，解決了原生粉入藥制劑生產(chǎn)過程中的瓶頸問題。
五、結(jié)語
在實現(xiàn)中藥制劑質(zhì)量過程控制中，先要進行頂層設計，逐步推進；夯實基礎，關注精細化制藥實際，提升增效保證高品質(zhì)生產(chǎn)。同時，注意綠色、協(xié)同發(fā)展，將現(xiàn)實中問題一步步解決促進中藥的高質(zhì)量發(fā)展。
專家簡介
楊明，江西中醫(yī)藥大學副校長、首席教授、博導，享受國貼專家，國家藥典委員會委員。創(chuàng)新藥物與高效節(jié)能降耗制藥設備國家重點實驗室主任，現(xiàn)代中藥制劑教育部重點實驗室主任，中國中藥協(xié)會中藥精油專業(yè)委員會理事長，中國醫(yī)藥設備工程協(xié)會中藥設備工程技術專業(yè)委員會理事長，世界中醫(yī)藥學會聯(lián)合會中藥新型給藥系統(tǒng)專委會主任委員，中華中醫(yī)藥學會中藥制藥工程分會副主委與中藥制劑分會副主委。
長期致力于傳統(tǒng)中藥制藥體系研究，特別在中藥炮制、制劑、健康產(chǎn)品開發(fā)、制藥裝備等領域尤有特長，貫穿“辨證施治、隨方炮制、以方制藥”的原則，提出基于“證-方-劑對應”的中藥藥劑學理論，創(chuàng)建了中藥炮制技術傳承基地和中藥制藥裝備研發(fā)基地。承擔了國家項目30余項目，開發(fā)創(chuàng)新藥物、健康產(chǎn)品、飲片新產(chǎn)品30多個，獲部省級科技成果獎10余項，發(fā)表核心期刊論文500多篇。
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